备受期待的原子交换(备受期待的原子交换是什么)

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最近有一位之前找过的用户问了我们小编的一个问题,我相信这也是很多币圈朋友经常会疑惑的问题:备受期待的原子交换相关问题,备受期待的原子交换是什么相关问题,带着这一个问题,让专业的小编告诉您原因。

许多药物具有非常相似的结构,如果你去研究那些最常见的药物,就会发现它们有一些共同点:都具有密集的官能团,有至少一个环状结构和一些裸露的氨基或羟基,通常还有一个散落的氟原子。

造成这种共同之处的部分原因是,化学家只能利用已知的化学反应和那些可用的构建模块来研发药物。另外,他们还需要考虑生物学,因此所有的反应必须能够耐受简单氮原子,因为它们几乎存在于每一种生物活性化合物中。使用不会因暴露在空气中而着火的试剂进行反应也是一大优势。

2014年的一项分析表明,在用于研发药物的合成反应中,有两种反应占了一半以上:一个是酰胺合成,另一个是铃木-宫浦反应。这两种反应之所以在药物化学中占据如此高的比例,是因为它们是最稳健的反应。

从最简单的化学反应,到诺奖级别的化学反应,每一个药物化学家都有一张自己的愿望清单,上面列举的是一些他们希望存在的化学反应。我们下面要列出的5个反应,或许会出现在许多化学家的列表当中:

1. 氟化反应

氟化反应是指在具有许多官能团的分子中,将某一个特定的氢原子替换成一个氟原子。它的入选并不令人意外,超过20%的商业药品都含有氟,能将碳氢键(C–H)转化为碳氟键(C–F)可能会占据许多化学家的愿望清单榜首。

为什么氟化反应如此受化学家的青睐呢?这是因为在一种分子上哪怕只添加一个氟原子,也会提高这种分子的代谢稳定性和亲脂性。但难点在于,一旦某种分子的结构已经组装完成,就很难直接用氟原子取代掉分子中的某个特定氢原子。

虽然让分子氟化的方法有很多,但它们都需要添加另一个反应基团,然后将这个基团置换成氟。而药物化学家真正想要的是一种能直接将氢原子置换成氟原子的有效方法。目前的一些直接的氟化反应经常会产生位置异构体或过氟化物,因而造成选择性问题;再加上当只加入一个氟原子时几乎不会改变一个分子的反应活性或物理性质,因此在反应后要去除多余的反应物和副产物都不是一件容易的事情。

2. 杂原子烷基化

这一类反应想要做的是将一个烷基有选择地附着在杂环化合物(吡唑、三唑、吡啶酮等)的杂原子(非碳、氢原子)上。这是一类非常普通却非常有用的化学反应,例如一些抗癌药物中就包含N-烷基-吡啶酮;在抗疟疾药物中可以找到O-烷基化吡啶酮。

目前,化学家无法对2-吡啶酮或4-吡啶酮中的氮原子还是氧原子上选择性的附着任何物质,最终通常只能得到N-烷基吡啶酮和烷氧基吡啶的混合物。

许多用于药物中的杂环也存在类似的问题。例如,吡唑和三唑是分别含有两个和三个氮原子的杂环化合物,它们有着非常相似的反应性,因此没有什么试剂组合能够选择性地修饰其中的某个特定氮原子。对于那些包含几个杂环的化合物,就更不要妄想能进行有选择的烷基化了。

3. ?碳偶联

化学家希望能通过碳偶联来缝合脂肪族化合物的碳原子。

20世纪70年代,化学家发现了交叉偶联反应,它能在钯的催化作用下将芳香族碳原子或其他sp碳原子结合在一起,形成碳碳键(C–C )。传统的平面交叉偶联反应很容易实现,但这种方法正受到越来越多的限制,化学家希望出现三维的偶联反应。如果一个反应能够有效地连接芳香族碳原子和脂肪族碳原子,那将是化学家梦寐以求的。

在交叉偶联反应中,钯作为催化剂的优势在于,它的氧化态和氧化还原反应可以被很好的控制。但是,尽管钯的催化循环完美地适用于sp碳片段的偶联反应,它却并不能很好地作用于脂肪族偶联反应。有时候会出现我们并不想要的副反应取代原本期待的反应的情况;在更糟的情况下,反应甚至会完全停止。

但无论是用什么金属做催化剂,所有的交叉偶联反应都需要预官能团化,也就是要事先将反应基团附着在偶联剂上,这样催化剂就知道要在哪个位置连接碳原子了。化学家希望完全摆脱预官能团化的需要,他们的目标是把碳氢键(C–H)直接转化成碳碳键(C–C )。

4. ?生成和编辑杂环

化学家希望能将各种官能团(从烷基到卤素)安装在芳香族和脂肪族杂环(如吡啶、哌啶和异唑)上的任意位置。如果用一个反应就能够生成全新的杂环,那就更好了。

杂环化合物是药物化学家的主要研究对象。大约60%的小分子药物都有一个杂环核心。到目前为止,最常见的杂环化合物有哌啶、吡啶和吡咯啶,其他还有如青霉烷等共计25种含氮杂环。

许多小的杂环化合物可以通过商业渠道买到,但那些不能买到的就得亲自合成了,这成了一个主要的难题。许多专为芳香烃设计的反应并不太适用于杂环芳香烃;氟化试剂会与杂环反应,将杂环化合物氧化;那些作为交叉偶联反应的催化剂的金属表面,经常会因为被吸附上杂环而失去催化作用。

2009年,一家英国生物技术公司的化学家发表了一篇题为《未来的芳香杂环》的论文,在这个诗意的题目背后,隐藏着一份3000多种小的杂环化合物的名单,尽管它们看起来都“可合成”,却从没有被制造出来过。

十年过去了,一组法国研究人员为了调查芳香杂环的合成情况,研究了这项研究所选出的22种具有代表性的杂环化合物。他们成功合成了其中的9种小的双环化合物,并让6种成为了更大的结构的一部分,还剩下7种没能进行描述。

5. 原子交换

化学家希望能有选择地交换单个原子,比如将环上的一个碳原子和一个氮原子互换。碳-氮(C-N)交换反应或许是药物研发中最有用的一个新反应,它甚至能与诺奖级别的合成反应比肩。

这是极难实现的化学反应,一旦实现,将会彻底改变药物化学领域。那时,化学家将无需再担心如何官能团化杂环,也无需再担心如何在只有少数胺基的情况下进行交叉偶联反应。它就像是基因编辑的化学版本,可以将一个已经构建的分子中的的碳原子置换成氮、氧或硫原子。

有的化学家认为这是种不现实的设想,因为它实在太难了。但也有科学家认为,在CRISPR-Cas9出现之前,人们也认为定向基因编辑技术是不可能的。因此,这个反应是否会实现或许只是时间问题。

自由交换机制如下

即:以失去x方面的自由为代价,去交换获得y方面的自由。如:用工作的不自由换取金钱的自由。

交换机制的模型是原子通过相邻两原子直接交换位置实现的,由于原子几乎是刚性球体,所以一对原子交换位置时,它们相邻的原子必须退让出适当的空间,这样势必引起交换原子附近晶格发生强烈的畸变,需要的扩散激活能很大,对扩散机制很不利。而且,在二元合金众,如果是不同类原子交换,这就意味着两种不同原子的扩散系数必须相等,因此,一般来说,这种扩散机制很难实现。

20世纪上半期,英、德、法、美、日等科技发达的国家竞相开展原子能用于军事方面的研究,其最直接的结果就是人类掌握了核武器。核武器出现于世界军事武库之中,从根本上改变了传统的军事战略。第二次世界大战以前,在国家安全问题上,军事战略依赖于国家实力的大小,而国家实力的标准,是以能够以国家军事力量保护其国民免受攻击的能力来衡量;然而,“核时代已经破坏了这个传统的衡量方法”。人们必须优先考虑核武器的作用,以及掌握这种武器所产生的力量上和心理上的威慑影响,从而核武器也就左右着有核国家的军事战略思想。与此相关,核武器也给国际关系注入了新的要素,特别是二战后期及战后初期的国际环境,更使核武器问题成为影响战后国际关系格局,影响大国外交的一个重要因素。

大战结束不久,美国军事战略家和政治学者即开始对核武器在国家战略中所起作用进行研究,但其视野仅限于军事战略,较少论及对国际关系的影响。从60年代开始,历史学家也加入了这一研究行列。特别是到了60年代中期,美国官方公布一些档案文献,学术界开始对美国外交的一些重大问题展开讨论;同时美国在越南的行动也促使学者们反思美国过去的外交政策,出现了所谓的“修正学派”。正是在这种背景下,加尔·阿尔佩罗维茨(GarAlperovitz)出版了具有重要意义的著作《原子外交》。从严格意义上讲,《原子外交》是一部历史学著作,而其重点也只是研究美国对日本使用原子弹这一历史事件的决策过程及其对美国外交和美苏关系的影响;但阿尔佩罗维茨在书中所提出的论点,对上述文章内容就是核时代的外交的研究则产生了前所未有的影响。

阿尔佩罗维茨早年留学英国,在剑桥大学攻读博士学位时,即对原子弹在美国外交中的作用这一问题进行研究。1965年,阿尔佩罗维茨在其博士论文的基础上出版了《原子外交:广岛与波茨坦:原子弹的使用与美国同苏联力量的对抗》。他在第一版的序言中写道,他的著作所提的观点是“对许多流行观点的挑战”。阿尔佩罗维茨在书中强调了其主要论点:“原子弹对美国外交政策的制定起了重要作用。我相信新的证据不仅证明原子弹影响了外交,并决定了杜鲁门推行强硬政策、迫使苏联在欧洲做出让步的一系列外交行动。”同样它也影响了美国的远东的战略决策。

阿尔佩罗维茨用了较多笔墨论述了杜鲁门及其顾问们“改变”罗斯福与苏合作的政策、推行“强硬路线”、对苏联“立即摊牌”战略。阿尔佩罗维茨指出,新总统本人并无处理外交事务的经验,在改变罗斯福的政策、推行“立即摊牌”战略的过程中,他深受其顾问的影响。阿尔佩罗维茨特别研究了驻苏大使哈里曼在“立即摊牌”的决策中的作用。哈里曼在罗斯福任内就开始要求改变对苏政策,但屡遭拒绝。新总统入主白宫后,哈里曼多次向杜鲁门陈述己见。哈里曼提出的战略可归纳为:美国必须反对苏联在东欧的行动,因为美国拥有压倒一切的经济力量,而苏联有其巨大的重建需求,这样,美国就处于特别有利的讨价还价的地位,重新考虑罗斯福的政策是必要的;一种强硬的立场和立即进行富于象征性的摊牌可以使俄国人认识到,他们继续控制东欧只能自食其果;由于美国经济援助对俄国人如此重要,那么,美国可以在一些重大问题上持坚定立场而无风险之虞。阿尔佩罗维茨指出,不仅仅是哈里曼,几乎政府中所有的高级官员都有这种自信,而这恰恰是美国政策中“最引人瞩目的特征”。

阿尔佩罗维茨还对当时任美国驻莫斯科军事使团团长约翰·迪恩将军的思想进行了研究。迪恩通过1945年初的一系列考虑认为,以西伯利亚作为轰炸日本的基地,以及开辟这一地区新的运输航线是不值得的,这是对美苏合作进攻日本的战略设想的否定。而美军参谋长联席会议也持同样态度。

经过考虑,杜鲁门采取了标志着实施“立即摊牌”战略的两个典型行动:一是杜鲁门4月23日同苏联外长莫洛托夫的会谈;二是突然取消租借法。阿尔佩罗维茨认为,在波兰问题上摊牌后取消租借法,其目的肯定是向苏联施加经济压力迫使它向美国的外交政策让步。而这两个行动都遭到苏联的强烈反对。阿尔佩罗维茨指出,这就清楚地表明,经济压力不可能使苏联对美国的政策让步,“立即摊牌”战略是失败的;美国应该进一步施加压力,谋求与苏联面对面的交锋。同时,“立即摊牌”战略还遭到了保守的陆军部长史汀生的反对,要求美国采取新的对苏战略。

阿尔佩罗维茨突出了史汀生对“立即摊牌”战略的反对。史汀生的反对并非是害怕在未来对日作战中失去苏联的帮助,而是担心美苏关系的恶化将危及“世界的整个和平”。史汀生认为与苏联的合作是欧洲稳定的关键;如果欧洲经济恶化,将导致混乱、革命和战争。他特别要求在中欧——德国、奥地利同苏联进行合作,强烈反对“摩根索计划”。史汀生认为推迟所有的外交分歧,可以使美国得到更多的好处。为此,史汀生建议:1,在主要问题上的对抗要推迟到原子弹的试验之后;2,要接受苏联在波兰问题上的基本立场,哪怕是暂时的;3,美国的政策不要为丘吉尔所左右(丘吉尔一直主张对苏强硬);4,要采取一些措施说服苏联在中欧地区与美国合作。阿尔佩罗维茨把史汀生的建议称为“拖延摊牌”战略。

史汀生把其决策重点放在原子弹上,因为他认为,没有正确地评价原子弹的作用,就不能实质性地讨论一些重大而有争议的问题;没有原子弹而与苏联讨论欧洲、远东问题是“不成熟的”。但这些建议同杜鲁门大多数顾问产生了冲突。在“立即摊牌”战略失败后,杜鲁门面临着政策选择:是继续推行“立即摊牌”战略,还是采纳史汀生所提供的“拖延摊牌”战略。通过慎重考虑,杜鲁门同意后一种建议。阿尔佩罗维茨认为,杜鲁门需要的是时间,以等待原子弹的成功,并为此做出了象征性的“政策修改”。

阿尔佩罗维茨从三个方面论述了杜鲁门的“政策修改”:派霍普金斯出访苏联;恢复租借法;在德国问题(赔偿及德军舰艇的分配等)上暂时同苏联进行合作。阿尔佩罗维茨特别强调了霍普金斯使苏的作用,他指出这个举动并不是一个失败,其目的是为了防止苏联单方面解决波兰问题,并争取时间,“是为未来外交扫清道路的一个微妙的外交胜利”。

在分析“拖延摊牌”的战略考虑及形成过程后,阿尔佩罗维茨总结说:“到1945年5月底,杜鲁门及其顾问相信,经济援助在美国外交武库中是唯一、也许起码是有效的武器,而原子弹将大大增加美国外交力量的这一信念,已主宰了大多数美国重要决策者的思维,因此,当霍普金斯在莫斯科与斯大林会谈时,史汀生、贝尔纳斯和杜鲁门正焦急地等待着原子弹的试验。他们相信一旦原子弹试验成功,将增加美国的力量,对在波兰和东欧其他地区取得美国政策的目标是有用的。总而言之,以后进行摊牌则可能获得成功。”

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文章来源: 肖肖
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