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科技洞察 丨 深入科技行业最前沿
你一定很难想象，有一种在地球上存活了4.5亿多年，长相怪里怪气的生物一直为人类的生命健康做着巨大贡献，它远看像鳖，近看可见一身坚硬的武装，有点像德国钢盔，有大面积的外壳、尖刺和长长的尾巴。而它的血竟是蓝色的，有着极高的医学价值，据估计，一升蓝血试剂价值约1.6万美元。
鲎（hòu），从4亿多年前至今仍保留原始的样貌，有“活化石”之称
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这到底是一种什么样的生物？
鲎（英文Limulidae，读hòu），是一种海洋底栖性的无脊椎动物，其祖先出现在古生代的泥盆纪，当时恐龙还没崛起，原始鱼类才刚现身。随着时间推移，和它同时代的动物大多进化或者灭绝，而鲎从4亿多年前至今仍保留原始的样貌，所以才有「活化石」之称。原产于亚洲的鲎又被称为马蹄蟹（Tachypleus），但实际上鲎与鱼蟹相距甚远，与它亲缘关系相近的是同属节肢动物门的蝎子、蜘蛛。
海鲎，目前世界仅有四种，中国海鲎、美洲海鲎、马来海鲎和圆尾海鲎。见于亚洲和北美东海岸。
早在几个世纪前，农民就抓它们当肥料，而渔夫则用它们来做食饵。与祖先不同的是，现代人清理干净鲎身上的藤壶，折叠起它们的铰链式的背甲，然后在柔软的心包位置扎入钢针，抽取它们的血液。
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鲎是如何为人类做贡献的呢？
▏它的血为什么是蓝色的？
我们知道人类的血细胞中主要成分是红细胞，红细胞含有运输氧的血红蛋白，血红蛋白是一种含铁蛋白质，这也是我们血液呈现红色的原因。而鲎血液中，用于运输氧的为含有多肽链的铜离子的血青蛋白，这是一种已知的唯一可与氧进行可逆结合的铜蛋白，氧化时呈青绿色，还原时呈白色。
于是，我们看到的鲎的血液就是这样不透明的蓝色，看起来很像混着牛奶的防冻液。
而这种蓝色血液，被成为医学界的“灵药”，它对细菌内的毒素非常敏感，能够与菌类、内毒素类物质发生反应，并在这些入侵物周围凝结出一层厚厚的凝胶。其实早在十九世纪五十年代，科学家就在鲎的蓝色血液中提取了这种“凝血剂”，将其命名为鲎试剂（Limulus amoebocyte lysate,LAL）。之后这种鲎试剂慢慢发展成为检测药品和医疗用品中内毒素含量的通用法宝，包括每一支注射剂、每一滴静脉注射液，以及每一个植入体内的医疗器械。
目前，美国食品及药物管理局（FDA）一共准许了五家公司生产和销售鲎试剂，美国制药企业Charles River便是其一。他们将鲎的血液提取出来并制成试剂，能够检测出含量低至万亿分之一的细菌和其他污染物。
我国的鲎试剂公司
如今，鲎试剂已经变成了一个价值数百万美元的产业。据报道，一升左右的鲎血液价值高达16000美元，而用来检测体验受精胚胎是否被污染的鲎试剂则贵的更离谱。
▏鲎被大面积捕获，生存受到威胁
因为鲎血的超高医学价值，使得鲎被大面积捕获。近几年，尤其在亚洲，鲎的生存遭受到极大的威胁：随着海堤取代了鲎产卵的沙滩，鲎的栖息地逐渐消失；此外还有海洋污染，以及渔民的过度捕捞，都威胁着鲎的生存。为了充分利用LAL测试，生物医药行业现在每年间接捕获约575,000只海鲎。虽然在美国那些为生物医学制造业贡献了血液的鲎最后都被放回海洋，但是每年仍然有大约五万只鲎会在“献血”的过程中死去。
在美国，只有自然资源部授权的渔民才能抓捕鲎，渔民将它们从浅滩上拾起，再放入渔船之中。然后使用密封的车辆来将鲎运往实验室，来保证它的新鲜和潮湿。之后，鲎身上的沙子、藤壶和其他杂物将被除去，在提取血液的过程中，每只鲎都需要被固定，通过不锈钢针刺入鲎的心包以提取输往心脏的含氧血。
“海鲎被放血后，能恢复健康吗？”
负责管理大西洋沿岸渔业资源的大西洋国家海洋渔业委员会（ASMFC），一直没对生物医药产业做出相应的限制决定是基于这样的假设：即预计大约15%的海鲎会死亡。但这一假设目前已经被打破，越来越多的证据表明，海鲎的死亡率要高达29%，雌性鲎的产卵能力可能受损，且会迷失方向，变得虚弱。
此外，在提取蓝血的过程存在损害海鲎的风险。在生物医学实验室，针被插入蟹壳中沿着铰链运动的软膜中，但是那层膜贴近海鲎的心脏。如果针头打到心脏起搏器，就可能永久性地扰乱它的心跳。
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如果不捕获海鲎，有替代方案呢？
上文提到，细菌内毒素检测的标准方式是使用“美洲鲎试剂”—— LAL，Limulus Amebocyte Lysate。这里，L 指的就是美洲鲎（Limulus polyphemus），是北美洲大西洋沿岸的当地品种。A 指的是存在于鲎血液中的变形细胞。最后一个 L 指的是裂解物，是细胞被“溶解”或破裂之后释放出来的物质。这种裂解物对细菌内毒素异常敏感。
多年以来，科研人员一直寻找着捕获海鲎获取鲎试剂的替代方案。近期，这种替代方案的落地实行终于有了可行性的进展。
研究人员发现，在LAL中负责凝血作用的是一种被称为C因子（factor C）的分子。接着研究人员对与鲎属同一门的节肢动物的肠道进行了基因改造，使其产生C因子。结果，这种节肢动物成功地分泌了C因子，这种重组C因子（rFC）便替代了鲎试剂出现在市场中。
虽然rFC 在2003年就成功上市，但它的发展速度一直比较缓慢。最初，它只由龙沙集团(Lonza Group)生产。2013年，另一家制药公司Hyglos GmbH才开始生产rFC。 Hyglos 的高级科学家凯文·威廉姆斯（Kevin Williams）对此表示终于看到了一场早该发生的现代化变革。
2016 年欧洲药典添加了重组 C 因子测试，将其作为一种认可的细菌内毒素检测手段。这一举动为美国的变革铺平了道路。许多医药公司，尤其是礼来（Eli Lilly），比较了鲎试剂和重组 C 因子的效果。
如今，欧洲监管机构已经批准了它的使用，这也为FDA未来的批准奠定了基础。使用rFC的主要制药公司已经证实rFC和LAL一样有效。专家一致相信rFC将成为检测内毒素的主要方法，让海鲎摆脱困境也变得更加指日可待。
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